Versteckt im Schatten moderner Gebäude, nur wenige Meter von der Basilika St. Peter entfernt, ist die Kirche San Lorenzo eines der Bauwerke, die während der städtebaulichen Umgestaltung in den Jahren 1936-1950 vor der Zerstörung „gerettet“ wurden. Während des Baus der Via della Conciliazione – die heute zum Vatikan führt – wurden jedoch einige Teile der Kirche, darunter das Atrium und die Fassade, zerstört. Dadurch ist ihre Präsenz nur für diejenigen wahrnehmbar, die entlang der Straße Borgo S. Spirito gehen. Am Ende dieser Straße, in Richtung St. Peter, erscheint auf der rechten Seite eine kleine, stark restaurierte mittelalterliche Apsis. Der Zugang erfolgt durch die Tür Nummer 24 in der angrenzenden Via Pfeiffer.

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Die früheste Erwähnung dieser Kirche stammt aus dem Jahr 1143 unter dem Namen Sanctus Laurentius in Portico Maiore, wobei ihre Ursprünge noch weiter zurückreichen könnten. Sie wurde wahrscheinlich auf einer älteren Kirche errichtet, die entweder dem heiligen Stephanus oder der heiligen Galla gewidmet war, einer adeligen römischen Witwe aus dem 6. Jahrhundert, der gemäß der Überlieferung die Jungfrau Maria erschienen sein soll. Diese alte Basilika, die ein Nonnenkloster beherbergte, wurde höchstwahrscheinlich während der barbarischen Invasionen zerstört. Später wurde sie zu Ehren des heiligen Laurentius wieder aufgebaut, des Märtyrers, der die Besitztümer der Kirche an die Armen verteilte, damit sie nicht in die Hände der Heiden fielen. Aufgrund ihrer Nähe zu einem Fischmarkt erhielt die Kirche den Namen San Lorenzo in Piscibus.

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Im 16. Jahrhundert wurde die Kirche den Klarissen anvertraut, doch unter Papst Leo X. (1513-1521) wurden sie an einen anderen Standort verlegt. Danach übernahm eine Laiengemeinschaft aus Santo Spirito in Sassia die Kirche, bevor sie in einen prächtigen Adelspalast integriert wurde, der im Besitz von Kardinal Francesco Armellini war. Er war für die ersten Restaurierungsarbeiten verantwortlich. Später ließ Kardinal Cesi Fensteröffnungen anbringen und das Hauptaltarbild mit einem Gemälde schmücken, das die Hochzeitszeremonie der Jungfrau darstellt.

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Im Jahr 1659 übernahmen die Brüder der Christlichen Schulen die Kirche, die sich damals in einem bedauernswerten Zustand befand, wie aus einem Inventar der Zeit hervorgeht. Daraufhin wurden umfangreiche Renovierungsarbeiten unter der Leitung des Dekorateurs Francesco Massan, einem Schüler Borrominis, durchgeführt. Im Jahr 1733 kauften die Brüder der Christlichen Schulen drei an die Kirche angrenzende Häuser und erhielten eine beträchtliche Geldsumme. Sie beauftragten daraufhin den Architekten Domenico Navone mit dem Bau eines großen Atriums und einer neuen Fassade.