Nascosta all'ombra dei palazzi moderni, a pochi metri dalla basilica di San Pietro, la chiesa di San Lorenzo è una delle costruzioni ‘salvate’ dalla distruzione durante la ristrutturazione urbanistica del periodo 1936-1950. All'epoca della costruzione di Via della Conciliazione – che oggi conduce al Vaticano – alcune parti della chiesa, l'atrio e la facciata, vennero tuttavia distrutte, sicchè la sua presenza è resa avvertibile solamente a chi passi lungo Borgo S. Spirito. All'estremità di questo, verso San Pietro, sulla destra, appare una piccola abside medievale ampiamente restaurata. Per accedervi occorre entrare al portone numero 24 dell'adiacente Via Pfeiffer.
La più antica menzione di questa chiesa risale ad 1143, citata sotto il nome Sanctus Laurentius in Portico Maiore, anche se la sua origine sarebbe ancora più remota, essendo edificata su una chiesa dedicata a Santo Stefano o a Santa Galla, vedova del VI secolo, nobile matrona romana a cui, secondo la tradizione, sarebbe apparsa la Vergine Maria. Questa antica basilica, che ospitava un monastero di vergini, venne con ogni probabilità distrutta nel corso delle incursioni barbariche. Ricostruita in onore di San Lorenzo, il martire che distribuì ai poveri i beni della Chiesa perché non cadessero nelle mani dei pagani, venne detta San Lorenzo in Piscibus a causa della prossimità di un mercato del pesce.
Nel Cinquecento la chiesa risulta affidata alle Clarisse, le quali tuttavia sotto Leone X (1513-1521) furono trasferite in altra sede. La chiesa passò allora a una comunità laica proveniente da Santo Spirito in Sassia per poi essere inglobata in un maestoso palazzo patrizio, di proprietà del cardinale Francesco Armellini, cui si devono i primi lavori di restauro. È in seguito il cardinale Cesi ad effettuare l’aperture delle finestre e l’abbellimento dell’altare principale con una pala che rappresenta “La cerimonia nuziale della Vergine”.
Nel 1659, i Fratelli delle scuole cristiane presero possesso della chiesa: essa si trova in uno stato pietoso, se si giudica da un inventario dell’epoca. Vennero intrapresi grandi lavori di ricostruzione diretti dal decoratore Francesco Massan, allievo di Borromini. Nel 1733, i Fratelli delle scuole cristiane comperano tre case attigue alla chiesa e ricevono un'importante somma di denaro: chiesero allora all’architetto Domenico Navone la costruzione di un grande atrio e di una nuova facciata.